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Comprendiendo las rutas metabólicas del cobre

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La eficiencia productiva de los animales depende de varios factores, unos de estos son los minerales traza aportados en las raciones. El cobre (Cu) es un ejemplo de nutriente esencial y una deficiencia puede reflejarse en problemas físicos y de comportamiento.


El cobre participa en numerosas actividades enzimáticas en el organismo. En los animales, los requerimientos nutricionales son relativamente bajos (NRC, INRA): en cerdos de 4 a 10 ppm, en gallinas ponedoras de 4 a 5 ppm y en pollos de engorde aproximadamente 8 ppm. No obstante, el cobre generalmente se agrega en las raciones de los animales a dosis mayores a las establecidas por las instituciones de referencia (NRC, INRA). Actualmente, en la Unión Europea, el nivel máximo autorizado de cobre es de 170 ppm en dietas de lechones. En países no europeos, el cobre puede utilizarse hasta 150 mg/kg de alimento en pollos de engorde. Pero, cuando el cobre se utiliza en dosis altas durante un período prolongado, se pueden observar efectos negativos a nivel de campo y en la tasa de absorción en el intestino delgado. La absorción de cobre disminuye lo que significa que la regulación homeostática está saturada.


Transportadores de cobre


La regulación homeostática del cobre se basa parcialmente en la presencia de transportadores específicos y del control de su expresión (Figura 1). El cobre puede compartir los transportadores con otros minerales traza. Por ejemplo, el principal transportador de cobre en los enterocitos es el CTR1 que también está relacionado con la absorción del hierro (Fe). El CTR1, se descubrió en 1994 en las levaduras y luego se estudió en los mamíferos y en el pez cebra. Es importante mencionar que la absorción del cobre depende de su estado de oxidación, la forma cuprosa Cu+ o la forma monovalente del ion cobre es la forma absorbible por los transportadores CTR1. No obstante, casi todas las fuentes de cobre autorizadas en la nutrición animal contienen iones de cobre en su forma divalente, es decir la forma cúprica Cu2+. Por consiguiente, se necesitan algunas proteínas de membrana para reducir el Cu2+ a Cu+. Actualmente, estas proteínas no están plenamente identificadas, pero se hipotetiza que las proteínas tipo “Steap”, como la “Steap2” o Fe3+ reductasa pueden ejercer esta función. En  un caso de exceso de cobre, a nivel de la membrana apical disminuiría el número de CTR1 (por endocitosis) sin observarse un efecto en la expresión génica ni en la expresión proteica de los CTR1. Otros transportadores de cobre, como el CTR2 también han sido descritos, pero, según estudios in vitro, la afinidad de CTR2 por el cobre sería 20 veces menor en comparación con CTR1. Además, el principal importador de hierro DMT1 (transportador de metal divalente 1) también podría transportar cobre, así como otros metales divalentes como manganeso o cobalto. Si bien se asume que CTR1, CTR2 y DMT1 aumentan la concentración de cobre intracelular, se requieren proteínas tipo ATP7 para disminuirla. La ATP7A, también llamada proteína de Menkes está localizada en la membrana de las vesículas en numerosos tejidos. Otro transportador de cobre, ATP7B, también conocido como proteína de la enfermedad de Wilson, podría encontrarse básicamente en órganos específicos (cerebro, hígado, riñón, placenta...). Ante la exposición a un nivel alto de cobre, la ATP7A pasaría a una localización basolateral.

 


Desde la década de 2000, se han descubierto algunas chaperonas para el cobre, estas proteínas protegen a las células de problemas de toxicidad inducidos por iones metálicos libres, uniéndose al Cu+ intracelular. Las chaperonas están asociadas con transportadores intracelulares o enzimas específicas, por ejemplo: ATOX1, ATP7A, ATP7B o CCS; con la enzima SOD (superóxido dismutasa) y COX17 que es fundamental para el transporte de iones cobre hacia la mitocondria y hacia el citocromo C oxidasa. Por último, pero no menos importante, las metalotioneínas son capaces de unirse al cobre y en consecuencia disminuir la concentración intracelular de los iones libres de cobre. También pueden estar asociadas al zinc.


Absorción de cobre en presencia de zinc


Se ha observado que el zinc en exceso podría inhibir la absorción intestinal, el almacenamiento en el hígado y la transferencia placentaria del cobre, lo que podría inducir signos clínicos y bioquímicos de deficiencia. El zinc induce la transcripción de metalotioneína (MT), que puede unirse a varios oligoelementos, incluido el cobre. Además, dado que la estabilidad del complejo Zn-MT es 100.000 veces menor que la estabilidad del complejo Cu-MT. Dosis altas de zinc pueden conducir a la saturación de la metalotioneína intestinal, con la formación de una gran cantidad de complejo Cu-MT que puede liberarse al lumen intestinal. Sin embargo, esta hipótesis ha sido cuestionada por algunos estudios, ya que se produciría una competencia entre el zinc y el cobre en la membrana “borde en cepillo” de los enterocitos, con una regulación a la baja del transportador de cobre inducida por el zinc.


Conclusión

Debido a que solo el ion de cobre Cu+ es absorbido por el principal transportador de cobre CTR1, se requiere más investigación que permita determinar el estado de oxidación de las distintas fuentes de cobre de la dieta en el tracto gastrointestinal.

 

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