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¿Inflamarse o no inflamarse? Esa es la cuestión, Una actualización sobre las bases inmunológicas de la inflamación y su impacto en la salud animal

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Autor: Luis Miguel Gómez Osorio
Colaboradores: Saul Salgado, Gonzalo Villar, Alberto Casarín
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Resumen


La inflamación es un proceso fundamental del sistema inmune para garantizar todas las condiciones necesarias para atacar una agresión. Como tal, significa que, si los seres vivos no tuvieran la capacidad de hacer inflamación, las amenazas del medio serían letales e incompatibles con la vida. La inflamación cumple un papel fundamental en los procesos de defensa y como tal no debería ser interrumpido en sus estadíos iniciales. Sin embargo, el costo metabólico de las reacciones inflamatorias es alto y afecta profundamente el desempeño productivo. La inflamación a su vez es un proceso complejo donde intervienen múltiples moléculas y células las cuales se encargan de iniciar la inflamación, desarrollarla y resolverla para cumplir los tres postulados del proceso que son localizar, aislar y reparar. En este artículo se revisa detalladamente las bases inmunológicas y moleculares de la inflamación.


Introducción


La inflamación es una reacción biológica para interrumpir la homeostasis de un tejido que está siendo atacado por microorganismos patógenos (Medzhitov 2008). Es el proceso que amplifica la inmunidad innata y adquirida, para asegurar el suministro de células, anticuerpos y factores del complemento necesarios para enfrentar una amenaza. Dicho de otra manera, son mecanismos de respuesta de los tejidos vivos, frente a una agresión física, infecciosa o autoinmune (Cano et al, 2017). Sus tres objetivos principales son los de localizar, aislar y reparar. Sin embargo, en algunos casos, la inflamación no se resuelve adecuadamente o genera daños colaterales y, por lo tanto, puede salirse de control y ocasionar daño, lo que se conoce como inflamación crónica.


La respuesta inflamatoria aguda se inicia en el endotelio, segundos después de que ocurra una agresión, y se manifiesta por vasodilatación e incremento de la permeabilidad capilar con hiperemia, aumento de la temperatura local, enrojecimiento, edema, dolor, calor y rubor. En minutos son llamados los polimorfonucleares (PMNs) que se encargan de destruir al patógeno. A los cambios locales les sigue un componente sistémico que se caracteriza por fiebre, leucocitosis y producción, por el hígado, de un grupo de proteínas conocidas como de la fase aguda (Evans et al, 2015). Simultáneamente, hay aumento en la producción de varias hormonas que conducen a hiperglicemia e incremento del catabolismo proteico.


La inflamación se lleva a cabo en tres etapas. La primera se conoce como iniciación, en la cual participan PMNs, macrófagos, mastocitos y moléculas activadoras del endotelio, las cuales a su vez, producen citoquinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral (TNF), interleuquinas (IL) como IL-1, IL-6, IL-12, e interferón gama (IFN g), entre otras (Sears et al, 2011). La segunda etapa es la consolidación, en donde dichas células se adhieren al endotelio vascular y son capaces de migrar a los tejidos. La tercera y última, es la resolución, controlada por macrófagos y fibroblastos, los cuales se encargan de reparar los daños (cicatrizar) ocasionados por las sustancias microbicidas (radicales libres) que produjo el sistema inmune para lograr eliminar el insulto que la estaba atacando (microorganismos, factores anti-nutricionales, toxinas, medicamentos, entre otros) (Cano et al, 2017). Adicionalmente se activa la apoptosis o muerte celular programada de aquellas células inflamatorias y efectoras, para que dicho mecanismo se “apague” en ausencia de estímulo (Ashley et al, 2012). 


La interacción entre la nutrición y el sistema inmune es importante para el crecimiento y la productividad del animal. La nutrición puede modular aspectos cualitativos y cuantitativos de la respuesta inmune contra patógenos (Gómez et al, 2017). La inflamación altera poderosamente la homeostasis y por ende las necesidades nutricionales de los animales. Una vez activada la inflamación, las citoquinas pro-inflamatorias alteran el metabolismo de los nutrientes y por ende la tasa de crecimiento y los requerimientos nutricionales. Como consecuencia, se incrementa la conversión alimenticia, disminuye el consumo de alimento y la ganancia de peso, que para el caso de la inflamación ocasionada por el síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRS) se ha reportado disminuciones en ganancia de peso del 21% y consumo de alimento del 15% en casos vs. controles (Spurlock et al, 1997). La pregunta que surge es: ¿cuáles son los costos para recuperar la homeostasis durante el desarrollo de la respuesta inflamatoria?  Algunos de ellos son: costos metabólicos por el mantenimiento y la reparación de la mucosa, el recambio celular, la re-epitelización y el aumento en la tasa metabólica basal. Otros costos asociados son: la producción moco (altas demandas de treonina) y el mantenimiento de las uniones estrechas (Sandberg et al, 2007). Adicionalmente, los procesos inflamatorios se gastan hasta un 30% de la energía consumida y un 33% de los aminoácidos de la dieta (Ruth and Field, 2013). El uso de la glucosa puede incrementarse hasta en un 68% durante la respuesta de fase aguda (Klasing, 1998). La activación de la inflamación ocasiona la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado lo cual se ha estimado que incrementa hasta 6 veces más las necesidades de lisina (de 0.5-2% para mantenimiento hasta 6-7% en respuesta inflamatoria) (Klasing, 2007).  El caso más extremo es el de la sepsis, un estado de inflamación sistémica que involucra un incremento del 30 a 60% en la tasa metabólica (Lochmiller y Deerenberg, 2000).


Por último, se ha demostrado que las respuestas inmunes innatas tanto sistémicas como locales son energéticamente costosas y de alta cantidad de daños colaterales, mientras que las respuestas inmunes adaptativas son de bajo consumo energético y de pocos daños colaterales (Klasing, 2007).


No obstante, si la inflamación no llegase a ocurrir, la vida de los animales se vería seriamente comprometida y no se lograrían las altas tasas de supervivencia ni de desempeño que se consiguen actualmente en los sistemas de producción pecuarios. De igual manera, existe una mejor tasa de crecimiento de animales post-inflamación y/o post-insulto nutricional con respecto a animales que no han pasado por este proceso y que se denomina crecimiento compensatorio (Levesque et al, 2012). 


Mecanismos de la inflamación


El proceso de inflamación tiene un componente local y otro sistémico. En el primero participan células como mastocitos (Mas), PMNs y las del endotelio vascular. El componente sistémico está a cargo de la activación de los sistemas del complemento, coagulación y kininas (mediadores del dolor), así como de la generación de metaloproteinasas, metabolitos del ácido araquidónico y citoquinas que actúan sinérgicamente (Cano et al, 2017) (Figura 1).

 

 

Reconocimiento de lo extraño o de las alteraciones de lo propio. El reconocimiento de lo extraño bien sea de origen externo o interno genera “señales de alarma” que son reconocidas por los receptores tipo Toll (TLRs), lectinas, pentraxinas o receptores tipo NOD (NLRs), que al hacerlo inducen los mecanismos propios de la inflamación y que se mencionan a continuación (Sears et al, 2011).


Degranulación de los mastocitos.
Al detectar algo anormal, estas células liberan de inmediato factores preformados como histamina y heparina, y luego en una segunda etapa, inician la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas.


Activación del complemento.
La activación de este sistema de lisis celular adicionalmente genera anafilotoxinas, moléculas que atraen y activan diferentes células del sistema inmune innato (quimioquinas) para reforzar la respuesta inicial de defensa.


Activación de inflamasomas.
Los inflamasomas son complejos moleculares intracitoplasmáticos, compuestos por NLRs, proteínas adaptadoras y pro-caspasa 1, que al ser activados promueven la secreción de varias de las citoquinas proinflamatorias. Se conocen cinco inflamasomas diferentes (Figura 2) (Pedraza-Alva et al, 2015).


Inflamasoma 1 o NLRP.
Se genera por el reconocimiento de muramil dipéptido y la toxina de Bacillus anthracis, entre otros patógenos.


Inflamasoma 2 o NLRP3.
Se origina cuando hay reconocimiento de bacterias, hongos, virus o de cristales de ácido úrico, sílica y asbesto. El aluminio, que es empleado como adyuvante en la preparación de vacunas, también activa este inflamasoma.


Inflamasoma 3 o NLRC4.
Se conforma tras el reconocimiento de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) o productos metabólicos tóxicos conocidos como DAMPs (danger-associated molecular patterns).


Inflamasoma 4 o AIM2.
Se genera mediante el reconocimiento de fragmentos de ADN de doble cadena o de una proteína conocida como flagelina.


Inflamasoma 5 o NAIP/NLRC4.
Es un novedoso mecanismo de defensa de la mucosa intestinal contra infección por Salmonella, por el cual las células epiteliales son “expulsadas” a la luz intestinal, en lugar de ser inducidas a muerte celular.

 

Incremento en el paso de leucocitos a los tejidos. Las citoquinas proinflamatorias, las quimioquinas, los leucotrienos y la histamina inducen, en las células del endotelio vascular de los capilares próximos al sitio de la agresión, la expresión de moléculas de adherencia, que al interactuar con sus ligandos presentes en los diferentes leucocitos, facilitan su unión al endotelio y el posterior paso del torrente circulatorio a los tejidos.


Los PMNs son los primeros leucocitos en ser llamados por las quimioquinas producidas por macrófagos (Møs) y células asesinas naturales (NKs). Acuden en minutos e inician de inmediato la defensa contra los microorganismos invasores. Pasadas algunas horas, llegan más monocitos (Mons) y células dendríticas (DCs). Días más tarde llegan diferentes subclases o fenotipos de linfocitos T (LsT) (Cano et al, 2017).


Producción de citoquinas.
El reconocimiento de los PAMPs, la liberación de eicosanoides y de factores del complemento inducen la producción de citoquinas proinflamatorias como TNF, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18 e IL-33, que actúan sobre diferentes células para estimularlas a producir otras citoquinas y quimioquinas encargadas de atraer y activar PMNs y Mons e inducir la generación de diferentes subpoblaciones de LsT responsables de la inmunidad innata y adquirida. Las principales funciones de las citoquinas mencionadas se presentan en la Tabla 1. Las IL-1β e IL-18 se encuentran en forma inactiva en el citoplasma de Møs y de las DCs y su liberación se logra por activación de los inflamasomas (Lamkanfi y Dixit, 2014).

 

Células que participan en el proceso inflamatorio


Las células de la piel y mucosas participan en la defensa como barreras físicas y como productoras de proteínas antibacterianas que coadyuvan en la iniciación del proceso inflamatorio, generando mediadores especiales y controlando el tráfico de leucocitos hacia los tejidos.


Los Mas, basófilos (Bas), PMNs y eosinófilos (Eos) son células móviles que acuden al sitio del proceso inflamatorio y participan en su desarrollo con la producción de una gran variedad de mediadores (Murphy y Weaver et al, 2017).


Endotelio de canales linfáticos (CLs).
Estos canales participan activamente en el transporte de líquidos tisulares resultantes del edema y de las células DCs y Møs que capturan antígenos (Ags) en el lugar de la agresión para llevarlos a los ganglios linfáticos (sitio del encuentro entre las células presentadoras de Ags y el Ag). Las células endoteliales de los CLs expresan CCRL1 que interactúa con la CCL21 producida por Møs y DCs para facilitar su paso de los tejidos al interior de los CLs (Azzali, 2003).


Endotelio vascular.
Las células endoteliales de los capilares de la región afectada modifican su estructura, fenotipo y funcionalidad durante el proceso inflamatorio. Sintetizan IL-6, CXCL8 (IL-8) y CLL2; la primera es un pirógeno y las otras dos son quimioquinas que atraen PMNs y Mons. Se transforman en el desarrollo de la inflamación, y en forma transitoria, en células no profesionales presentadoras de Ags. Además, participan en la angiogénesis (generación de nuevos capilares) como respuesta a la anoxia generada por el edema (Azzali, 2003).


Células del estroma.
Son los pericitos que rodean los capilares. Responden a “órdenes” dadas por el cerebro por medio de fibras nerviosas, que las activan, así como a los linfocitos T inductores (LsTi). La producción local de CXCL13, CCL21 y CCL19 atrae diferentes células para formar los órganos linfoides terciarios que se generan en los procesos inflamatorios crónicos (Kabashima et al, 2019).


Fibroblastos.
Los fibroblastos participan muy activamente en enfermedades inflamatorias con la producción de CXCL1, CXCL8, CXCL5, CXCL16, CCL2, CCL4 y CCL5, que atraen las diferentes células del sistema inmune (Van Linthout et al, 2014).


Adipocitos.
Participan tanto en los mecanismos proinflamatorios como en los antiinflamatorios, con la producción de diferentes adipocitoquinas (Trayhurn y Wood, 2004).


Mediadores de la inflamación


Los mediadores de la inflamación son muchos y cumplen diferentes funciones; son producidos por las distintas células del sistema inmune, así como por la activación de los sistemas del complemento, la coagulación y las kininas. Los mediadores primarios se encuentran presintetizados en las células y son rápidamente secretados y activados cuando se inicia un proceso inflamatorio. Los secundarios requieren un proceso de transcripción y traducción que tarda varias horas en desarrollarse (Figura 3).

 

Mediadores primarios de origen celular


Derivados de los PMNs. 
Estas células, por degranulación externa inducida por estímulos físicos, químicos u hormonales, liberan elastasa y colagenasa, que degradan la matriz extracelular para facilitar la movilización, dentro de los tejidos, de las diferentes células que son llamadas a participar en los mecanismos de defensa (Smigiel y Parks, 2017).


Derivados de mastocitos y basófilos. 
La degranulación de estas células puede ser inducida por mecanismos inmunológicos mediados por IgE y por factores físicos o químicos (Yamanishi y Karasuyama, 2016) Liberan las siguientes moléculas:


Histamina. 
Es uno de los mediadores de inflamación de más rápida acción; actúa segundos después de ser secretada como un complejo heparina-histamina por Mas y Bas. Tiene bajo peso molecular, vida media de menos de un minuto, y es rápidamente degradada por la histaminasa. Es vasodilatadora, aumenta la permeabilidad capilar e induce la contracción de músculos lisos. Aumenta el peristaltismo intestinal, lo que puede generar vómito o diarrea. También participa en la embriogénesis, la hematopoyesis y la cicatrización de heridas. Cumple sus funciones actuando sobre cuatro tipos de receptores presentes en diferentes células. Los H1 se expresan en DCs, Mons, varias subpoblaciones de LsT y en los LsB; los H2 están presentes en todas las células que expresan los H1, como las de la mucosa gástrica, en donde controlan la producción de ácido clorhídrico; los H3 están en las células del sistema nervioso central y en las terminaciones nerviosas periféricas, en donde son responsables de la producción de prurito; y los H4 se encuentran abundantemente en los Eos, Mas, LsT, DCs y en la médula ósea, en donde participan en la maduración de la línea mieloide.


Proteoglucanos. 
Son proteínas de alto peso molecular con una o más cadenas laterales de glucosaminoglucán. Los más importantes son los sulfatos de heparán, entre los cuales está la heparina, que actúa como antiinflamatoria porque bloquea las selectinas L y P y estimula, en el hígado, la producción de histaminasa, para desactivar la histamina.


Derivados de las plaquetas. 
Las plaquetas participan en la inflamación con la producción de factores quimiotácticos para PMNs, Eos y Ls; enzimas lisosomales que participan en la defensa contra patógenos (Morrel et al, 2014).


Derivados de las células endoteliales. 
Estas moléculas producen CXCL8 que atrae a los PMNs y a varias citoquinas, dentro de las cuales sobresale la Il-6 por ser uno de los pirógenos endógenos e inducir en el hígado la producción de varios mediadores de la inflamación (Sturtzel, 2017).


Mediadores secundarios de origen celular


Producidos por los mastocitos. 
Estas células son una fuente importante de eicosanoides (prostaglandinas y leucotrienos) y de metabolitos del oxígeno (O) y del nitrógeno (N) importantes en el proceso de la fagocitosis (Yamanishi y Karasuyama, 2016).

Producidos por los macrófagos. En la fase aguda de la inflamación secretan TNF e ILs 1, 6, 8 y 12. Los niveles de TNF se incrementan notoriamente a los 90 minutos de haberse iniciado un proceso inflamatorio. Esta citoquina refuerza la acción de la IL-1β como pirógeno endógeno, e incrementa en el endotelio vascular la producción de quimioquinas y la expresión de moléculas de adherencia para los PMNs. Los Møs son, como los Mas, fuente de eicosanoides y los principales productores de la IL-12, potente activadora de las NKs (Tizard, 2017).


Quimioquinas. 
Las más importantes en la inflamación son: 1) CCL2, CCL7 y CCL12, que atraen a los Møs; 2) IL-8 o CXCL8, que dirige a los PMNs al tejido afectado; 3) CCL5, que atrae a los Bas; 4) eotaxina, cuya principal función es la de llevar eosinófilos al sitio de la inflamación (Tizard, 2017).


Mediadores producidos por el hígado. 
Por acción de las citoquinas, IL-6, IL-1 y TNF, el hígado participa en la inflamación con la producción de proteínas de la fase aguda. Su producción es especie-específica. Por ejemplo, en los cerdos puede una proteína de fase aguda producirse en grandes cantidades pero en las aves no. Algunas de ellas son: 1) proteína C reactiva,  que en condiciones normales se encuentra en pequeñas cantidades en el plasma, pero que se incrementa hasta en 10.000 veces en las primeras 24 horas de un proceso inflamatorio agudo. Tiene algunas de las funciones de los anticuerpos (Acs), pero sin especificidad antigénica. Se une a la fosfatidilcolina presente en la membrana de muchos microorganismos y, actuando como opsonina, los hace susceptibles a la acción del complemento y a la fagocitosis; 2) fibrinógeno, que produce fibrina, molécula que además de participar en la coagulación, rodea y aísla a los microorganismos; 3) proteína A sérica del amiloide, molécula que en los procesos inflamatorios se deposita en diferentes órganos; 4) lectina ligadora de manosa, esta es uno de los receptores para PAMPs presente en varios microorganismos; 5) antiproteasas alfa-1 inhibidora de la proteinasa y alfa-1-antiquimotripsina, ceruloplasmina y haptoglobina, producidas por el hígado; 6) factor C3 del complemento (Schrödl et al, 2016).


Mediadores producidos por los LsT. 
La activación de los LsT genera IL-2, IL-5, IL-6, IFNγ, IL-17 e IL-23. La IL-6 es uno de los pirógenos endógenos que actúan sobre células del centro termorregulador en el hipotálamo anterior (Lopera et al, 2017).


Mediadores producidos por los fibroblastos. 
Los fibroblastos también producen IL-6, IL-8, IL-33 y quimioquinas (Van Linthout et al, 2014).


Eicosanoides


Son moléculas que se generan a partir de los lípidos de membrana de células del sistema inmune por acción de otras moléculas como citoquinas, trombina, bradiquinina, C5a y PAF, que activan la fosfolipasa, enzima que actúa sobre los lípidos de membrana para generar el ácido araquidónico (Figura 4). A partir de este ácido, diferentes enzimas producen distintos eicosanoides: la ciclooxigenasa genera las prostaglandinas (PGs); la 5-lipooxigenasa los leucotrienos (LTs) y la 15-lipooxigeasa las lipoxinas (LPXs). Los derivados del omega-3, por acción de lipooxigenasas 5 y 15, generan moléculas antiinflamatorias como resolvinas, meresinas y protectinas (Gomez et al, 2017).


Todos estos metabolitos participan en el proceso de la inflamación, pero no es esta su única función. Algunos intervienen en el anabolismo y catabolismo del hueso y otros en la regulación del funcionamiento de los LsT.

1. Prostaglandinas (PGs). Es una familia de moléculas secretadas de novo por casi todas las células del organismo, como respuesta a estímulos de citoquinas. La familia de PG-G2 es la más importante. El sufijo 2 denota la presencia de dos enlaces dobles en la cadena de carbonos. Es muy inestable y se metaboliza rápidamente generando prostaglandinas E2, F2 y D2 (Figura 4).



La PGD2 cumple las siguientes funciones: estimula la liberación de la histamina a partir de los Mas, por lo cual es vasodilatadora, broncoconstrictora y quimiotáctica para PMNs en el pulmón. Participa activamente en la fisiopatología del asma por ser 100 veces más potente como bronconstrictora que la histamina (Cano et al, 2017).


Las PGs G2, E2, D2 y la prostaciclina son en parte responsables de la vasodilatación que se presenta en los procesos inflamatorios. Igualmente, aunque en menor grado, participan en la formación del edema al potencializar la acción de la histamina y de la bradiquinina (Cano et al, 2017).


En el hipotálamo, la PGE2 es una de las moléculas responsables de la producción de la fiebre. Varias PGs ayudan en la regulación de la producción de Acs y de diversas interleuquinas (Prajitha et al, 2018).


Por la acción de la tromboxano-sintetasa y/o de la prostaciclina-sintetasa se generan el tromboxano A2 (TXA2) y la prostaciclina, moléculas que participan en la iniciación y control de los procesos de trombosis. El TXA2 es vasoconstrictor y agregante plaquetario, en tanto que la prostaciclina es vasodilatadora y desagregante plaquetario (Vasquez et al, 2018).

2. Leucotrienos (LTs). Son producidos por acción de la 5-lipooxigenasa sobre el ácido araquidónico generado en PMNs, Møs y Mas. El LT-A4 es inestable y de corta vida, sin función conocida, el LT-B4 es un poderoso quimiotáctico para los PMNs. Los LTs D4 y E4, tienen acción anafilactoide y son potentes constrictores de las fibras musculares lisas. En conjunto constituyen la que anteriormente se conocía como sustancia de reacción lenta de la anafilaxis (SRS-A). Su acción constrictora es tan potente que se manifiesta en concentraciones tan bajas como 10-9 µg/L y es sinérgica con la histamina (Cano et al, 2017).

Los LTs C4, D4 y E4 son los broncoconstrictores más potentes. Incrementan la producción de las secreciones bronquiales.


Otros eicosanoides. 
De otro lípido de membrana, el ácido eicosapentaenoico (EPA), se derivan diferentes moléculas antinflamatorias como las lipoxinas (LPXs), que frenan la producción de leucotrienos (Tabla 2). Su carencia o producción defectuosa es uno de los factores responsables del desarrollo de la fibrosis quística, afección pulmonar que se acompaña de un proceso inflamatorio crónico en el cual hay una colonización a nivel bronquial por Pseudomona aeruginosa. La lipoxina A4, producida por las plaquetas, frena la llegada de PMNs y activa a los Møs a fagocitar los restos celulares y reparar los daños causados por la inflamación.


En la siguiente entrega continuaremos con la Parte II de la inflamación en donde hablaremos de los mediadores primarios de origen humoral como el sistema del complemento, kininas (dolor), sistema de la coagulación y fibrinolisis, metaloproteinasas, neuropéptidos, síndrome febril y su costo metabólico, inflamación crónica y proceso resolutorio de la inflamación y la reparación de tejidos. De igual manera presentaremos las conclusiones de la revisión. 


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Anastasio Padilla | Jalisco, México
18 de Jun, 2019 11:08:11 am
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Un tema muy bien desarrollado y explicado. 

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